Amandine
Xolin
a,
Arnaud
Stévenin
a,
Mathieu
Pucheault
b,
Stéphanie
Norsikian
a,
François-Didier
Boyer
*ac and
Jean-Marie
Beau
*ad
aCentre de Recherche de Gif, Institut de Chimie des Substances Naturelles, CNRS, 1 avenue de la Terrasse, F-91198 Gif-sur-Yvette, France. E-mail: francois-didier.boyer@cnrs.fr; jean-marie.beau@cnrs.fr
bInstitut des Sciences Moléculaires, UMR 5255 Bâtiment A11, CNRS-Université de Bordeaux 1, F-33405 Talence, France
cInstitut Jean-Pierre Bourgin, UMR1318 INRA-AgroParisTech RD10, F-78126 Versailles, France. E-mail: francois-didier.boyer@versailles.inra.fr
dUniversité Paris-Sud and CNRS, Laboratoire de Synthèse de Biomolécules, Institut de Chimie Moléculaire et des Matériaux, F-91405 Orsay, France. E-mail: jean-marie.beau@u-psud.fr
First published on 11th August 2014
Efficient and highly selective glycosylation reactions of peracetylated β-D-N-acetyl gluco- and galactosamine are described using catalytic iron(III) triflate under microwave conditions or in a continuous flow process. Simple β-glycosides and β-(1 → 6), β-(1 → 2) and β-(1 → 3) linked disaccharides bearing various protecting groups were obtained in high yields. Insights into the glycosylation mechanism are discussed.
Under glycosylation conditions, the 2-acetamido group in sugar donors bearing various leaving groups at C-1 forms a rather stable 1,2-O,N-oxazoline, which must be opened by acceptors under appropriate conditions to give the trans glycoside.
Numerous β-selective glycosylation methods8,9 have been developed using elaborate glucosamine donors possessing temporary participating groups10–12 of the 2-amino function such as the well-known phthaloyl,13,14 trichloroethoxycarbonyl,15 trichloro- and trifluoroacetyl (TCA and TFA) groups,16,17 and more recently, the N-acetyl-2,3-oxazolidinone group.18,19 The appropriate leaving groups at C-1 are the trichloroacetimidate,20 phosphite,21 or thio groups.22 The reactions generally proceed at low temperature with high yields but require separate steps for the introduction of the protecting groups and the post-coupling conversion to the 2-acetamido substituent found in natural products. To date, these methods have been most commonly used for the synthesis of glycoconjugates bearing an N-acetylated-D-glucosamine residue.
Glycosylation with glycosyl acetate donors23 is a straightforward alternative to the above methods using donors bearing complex leaving groups at the anomeric position.9 It involves a direct acid-catalyzed exchange of the anomeric oxygen to provide the glycosidic acetal. Recently, stoichiometric cupric salts (CuCl2, CuBr2),24 30 mol% Yb(OTf)3,25 15 mol% rare earth metal triflates [Sc(OTf)3, Sm(OTf)3, La(OTf)3, Dy(OTf)3, Nd(OTf)3],26,27 H2SO4-silica under microwave conditions,28 and TsOH29 were used as promoters in the synthesis of glycosides of N-acetyl D-glucosamine (GlcNAc), directly or via the isolated 1,2-O,N-oxazolines. Activation using FeCl3 was also previously described for anomeric ester donors incorporating a C-2 amide functionality (N-acetyl, N-phthaloyl, N-chloroacetyl glycosyl acetate donors)30,31via the oxazolinium cations. It was also reported for other donors having a C-2 ester participatory group32–34 that react via the 1,2-acyloxonium ion. It involved a large excess of both FeCl3 and glycosyl donors producing, in the case of fluorogenic and serine acceptors, rather the α-anomer under anomerization conditions.35
Mild conditions using triflates of rare earth metals were previously reported.9,26,27 Iron36–39 has a number of advantages over other metals typically used in catalysis since it is cheap, non-toxic, environmentally friendly and abundant. In carbohydrate chemistry,40 iron(III) triflate has only been utilized in a few instances: oxidative C–C bond cleavage,41 thioglycosylation of peracetylated glycosides42 and type I Ferrier rearrangement of 2,4,6-tri-O-acetyl-D-glucal.43 Over the past few years, our laboratory has developed several step-saving options that have significantly shortened the synthetic route to bioactive glycoconjugates.44–49 Along these lines, we recently communicated50 the glycosylation of the stable and commercially available glucosaminyl donor 1β using, as the activator, catalytic amounts of stable and non-hygroscopic Fe(OTf)3·6.2DMSO.51 We present here a full account of this glycosylation: the catalysis design, the scope and limitations of the method, the scale-up using flow chemistry and some mechanistic elements.
Entry | Catalyst (15 mol%) | TTBPa | Temperature, time | Yieldb (product 4) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a TTBP = 2,4,6-tri-tert-butylpyrimidine. b Yield after silica gel chromatography. c Microwave irradiation (Anton Paar device). d No reaction. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | Fe(OTf)3·6.2DMSO | — | r.t., 96 h | 12% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | Fe(OTf)3 | — | r.t., 96 h | 38% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | Fe(OTf)3·6.2DMSO | 2 equiv. | r.t., 96 h | nrd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | Fe(OTf)3 | 2 equiv. | r.t., 96 h | nrd | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | Fe(OTf)3·6.2DMSO | — | Reflux, 84 h | 87% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | Fe(OTf)3 | — | Reflux, 84 h | 86% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | Fe(OTf)3·6.2DMSO | 2 equiv. | 110 °Cc, 45 min | 89% | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | Fe(OTf)3 | 2 equiv. | 110 °Cc, 45 min | 93% |
Table 2 shows that Fe(OTf)3·6.2DMSO or Fe(OTf)3 was superior to other Fe(III) salts (FeI3, FeCl3, Fe(NTf2)3·6.2DMSO) (entries 1, 4 vs. 3, 5, 13, Table 2, 90–92% vs. 31–59%), Sc(OTf)3 (entry 2, Table 2, 62% in our hands),26 and acidic conditions (TfOH) (entries 6 and 7, Table 2, 47–70%). The addition of TTBP (2 equiv.) (entries 7 and 8, Table 1 and entry 8, Table 2, 89–98%) optimized the procedure. Using another base such as 2,6-lutidine with Fe(OTf)3·6.2DMSO was inefficient to carry out the transformation. It is interesting to note that in dichloromethane, the Fe(OTf)3 solvate was not soluble at the onset of the reaction while the complex became soluble in the final medium. The dissolving of the Fe(III) salts occurred in acetonitrile but the yield of glycosylation decreased (entries 9 vs. 8, Table 2, 43 vs. 89–98%). The use of a mixture of CH2Cl2–CH3CN (7:
3) or CHCl3–CH3CN (7
:
3) provided a soluble mixture all along the reaction course with only a slight decrease in the glycosylation yield (entries 10, 11 vs. 8, Table 2, 76–80 vs. 89–98%). This enabled the development of the reaction using a millifluidic device (see below). Interestingly, under our optimized conditions, Bi(OTf)3, an alternative cheap, non-toxic, environmentally friendly and abundant metal complex54–56 already described for the glycosylation of sialyl acetates,57 proved to be as effective as Fe(OTf)3·6.2DMSO (entries 12 vs. 8, Table 2, 88 vs. 89–98%).
Entry | Catalyst (mol%) | TTBP (equiv.) | Solvent | Time | Yield %c | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Under microwave irradiation at 80 °C (CEM Discover). b Under microwave irradiation at 110 °C (Anton Paar device). c Yield after silica gel chromatography. d The yield varies with the device used (CEM device 80 °C or Anton Paar device 110 °C). | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | Fe(OTf)3·6.2DMSOa (15) | — | CH2Cl2 | 30 min | 92% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | Sc(OTf)3a (15) | — | CH2Cl2 | 180 min | 62% (75%)26 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | Fe/I2a (20) | — | CH2Cl2 | 60 min | 59% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | Fe(OTf)3a (15) | — | CH2Cl2 | 30 min | 90% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | FeCl3a (15) | — | CH2Cl2 | 30 min | 31% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | TfOHa 0.45 equiv. | — | CH2Cl2 | 30 min | 47% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | TfOHa 0.45 equiv. | 2 | CH2Cl2 | 30 min | 70% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | Fe(OTf)3·6.2DMSOaorb (15) | 2 | CH2Cl2 | 45 min | 89–98%d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | Fe(OTf)3·6.2DMSOb (15) | 2 | CH3CN | 45 min | 43% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
10 | Fe(OTf)3·6.2DMSOb (15) | 2 | CH2Cl2–CH3CN 7![]() ![]() |
45 min | 80% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
11 | Fe(OTf)3·6.2DMSOb (15) | 2 | CHCl3–CH3CN 7![]() ![]() |
45 min | 76% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 | Bi(OTf)3a (15) | 2 | CH2Cl2 | 45 min | 88% | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
13 | Fe(NTf2)3·6.2DMSOa (15) | — | CH2Cl2 | 30 min | 51% |
Using an excess of the reactive benzyl alcohol acceptor with the commercially available Fe(OTf)3 without TTBP (entry 5, Table 3), a large amount of α-anomer 635 was produced (α/β, 3:
7). This was also observed but to a lesser extent with Fe(OTf)3·6.2DMSO (entry 7, Table 3, α/β 1
:
9). Proceeding with an excess of the donor (2 equiv.) and/or adding TTBP with the catalyst Fe(OTf)3 or Fe(OTf)3·6.2DMSO prevented this α-anomerization to occur26 (entries 1–4 and 6, Table 3).
Entry | D![]() ![]() |
Catalyst (15 mol%) | TTBP (equiv.) | Yield %b (ratio α/β)c | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Under microwave irradiation with an Anton Paar device. b Yield after silica gel chromatography. c Ratio determined by 1H NMR. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 2![]() ![]() |
Fe(OTf)3·6.2DMSOa | 2 | 95% (<5![]() ![]() |
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2 | 2![]() ![]() |
Fe(OTf)3·6.2DMSOa | — | 96% (<5![]() ![]() |
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3 | 2![]() ![]() |
Fe(OTf)3a | 2 | 95% (<5![]() ![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | 2![]() ![]() |
Fe(OTf)3a | — | 89% (5![]() ![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | 1![]() ![]() |
Fe(OTf)3a | — | 79% (30![]() ![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | 1![]() ![]() |
Fe(OTf)3a | 2 | 97% (<5![]() ![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | 1![]() ![]() |
Fe(OTf)3·6.2DMSOa | — | 77% (10![]() ![]() |
Entry | Acceptor (A) | Product | D![]() ![]() |
[A] (M) | Time | Yield %a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Yield after silica gel chromatography. b 110 °C (Anton Paar device). c 70–80 °C (CEM device); for details see ESI. d 20 mol%, Fe(OTf)3; no TTBP. e Yield based on the recovered acceptor. f Donor was recovered as a mixture of anomers (1α/1β = 1/1; 24% combined yield). g No TTBP. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 |
![]() |
7 |
![]() |
8 | 2![]() ![]() |
0.065 | 30 min | 95%b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 |
![]() |
9 |
![]() |
10 | 2.5![]() ![]() |
0.065 | 45 min | 21% (α/β 8![]() ![]() |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 |
![]() |
11 |
![]() |
12 | 2![]() ![]() |
0.065 | 45 min | 76%c | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 |
![]() |
13 |
![]() |
14 | 2![]() ![]() |
0.065 | 45 min | 74%b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 |
![]() |
15 |
![]() |
16 | 2![]() ![]() |
0.065 | 1 h | 61%b (90%)e | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 |
![]() |
17 |
![]() |
18 | 2![]() ![]() |
0.065 | 1 h | 53%b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 |
![]() |
19 |
![]() |
20 | 2![]() ![]() |
0.065 | 3 h | 20–26%b,c,f (>95%)e | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | 19 | 20 | 2![]() ![]() |
0.65 | 3 h | 37%b (75%)e | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 |
![]() |
21 |
![]() |
22 | 5![]() ![]() |
0.065 | 11 h | 23%c,g | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
10 |
![]() |
23 |
![]() |
24 | 1![]() ![]() |
0.065 | 3 h | 25%c,g | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
11 |
![]() |
25 |
![]() |
26 | 2![]() ![]() |
0.065 | 3 h | 7%c | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 |
![]() |
27 |
![]() |
28 | 2![]() ![]() |
0.065 | 45 min | 0%c |
The glycosylation scope was then evaluated with various N-acetyl-D-glucosamine donors (10, 2, 29, 32) in the formation of β-1,6 and β-1,4-glycosidic linkages between two D-glucopyranosyl units using glycosyl acceptors 3, 19 and 21 (Table 5). Compared with donor 1β, the replacement of the anomeric acetate group by a chloroacetate group or the acetates at the 3,4,6-positions by benzyl groups had no significant effect on the glycosylation (entries 1–3, Table 5). However, the benzylidene donor 32 failed to give the expected β-(1 → 6) linked disaccharide (entry 4, Table 5). This result is in accordance with the stereoelectronic effect of the 4,6-O-benzylidene acetals of pyranosides stabilizing the C–O bond at the anomeric center.60 Oxazoline 2 furnished the β-(1 → 4) linked disaccharide 20 in poor yield (13%) (entry 5, Table 5). Glycosylation with the commercially available N-acetyl D-galactosamine donor 33 gave results similar to those of the N-acetyl D-glucosamine donor 1β in the formation of β-1,6; β-1,3; β-1,2 and β-1,4-glycosidic linkages (95–26%, entries 6–10, Table 5, versus (89–98%)–(20–26%), entry 8, Table 2 and entries 4–7, Table 4) with a quantitative recovery of acceptors. Under our harsh reaction conditions (microwave irradiation at 80–110 °C), variations of the oxygen protecting group at the 1, 3, 4 and 6 positions in donor or acceptor had no effect on the disaccharide yield and the course of the reaction. With our device for microwave irradiation, the iron triflate-catalyzed glycosylation scale-up was limited to the use of a 30 mL reactor versus a 10 mL reactor. This change induced a slight decrease in the yield (77% vs. 89% for 4, and 89% vs. 95% for 6β) probably as a consequence of the impaired heat transfer.
Entry | Donor | Acceptor | Product (yield %)a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Yield after silica gel chromatography. 15 mol% of Fe(OTf)3·6.2DMSO and TTBP (2 equiv.) in CH2Cl2. b 45–180 min, 80 °C, CEM Discover®; for details see ESI. c No reaction. d 30–180 min, 110 °C, Anton Paar Monowave 300®; for details see ESI. e Yield based on the recovered acceptor. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 10 | 3 | 4 (73%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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2 | 29 (α/β 1/2) | 3 | 30 (86%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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3 | 29 | 21 | 31 (14%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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4 | 32 (α/β 1/1) | 3 | nrb,c | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | 2 | 19 | 20 (13%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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6 | 33 | 3 | 34 (95%)d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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7 | 33 | 13 | 35 (75%)d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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8 | 33 | 15 | 36 (63%)d (>95%)e | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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9 | 33 | 17 | 37 (55%)d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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10 | 33 | 19 | 38 (26%)d (>95%)e |
The use of TTBP dramatically slowed down the process and decreased the yield of the reaction (entries 1 vs. 2, Table 6, 25 vs. 62%). A slight decrease of the yield was also observed with a decrease of the loading of Fe(OTf)3·6.2DMSO (entries 3 vs. 2, Table 6, 51 vs. 62%). The optimized temperature of the reactor was 110 °C (entries 2 vs. 4, Table 6, 62 vs. 44%) and higher temperatures increased degradation. A higher pressure (33 vs. 25 bar) associated with a longer residence time (70 vs. 45 min) and a more concentrated reaction mixture in the acceptor (0.15 M) with an excess of donor 1β gave a 78% yield of 4 with high recovery of the unreacted acceptor. This was also obtained with the commercially available Fe(OTf)3 which provided a 75% yield of 4 (entry 8, Table 6). The same yield range was obtained for benzyl glycosides 6β (77%, entry 9, Table 6) and 8 (75%, entry 12, Table 6). An excess of benzyl alcohol 5 (2 equiv./1β) decreased the yield of 6β (62%, entry 10, Table 6) without the formation of 6α as observed under microwave heating. A residence time of only 30 min, more practical for a g-scale production, allowed to maintain an acceptable yield of 6β (73%, entry 11, Table 6) as well with the Fe(OTf)3 catalyst (77%). Our conditions were ineffective for the formation of the β-1,4-glycosidic linkage (<10%, entry 13, Table 6).
Entry | Acceptor (equiv.) | Catalyst (mol%) | TTBP | 1β: equiv.; concentration | Pressure | Temperature | Residence time | Product (yield %)a | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Yield after silica gel chromatography. b Yield based on the recovered acceptor. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | 2 equiv. | 2; 0.1 M | 25 bar | 110 °C | 45 min | 4 (25%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.1 M | 25 bar | 110 °C | 45 min | 4 (62%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (10) | — | 2; 0.1 M | 25 bar | 110 °C | 45 min | 4 (51%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.1 M | 25 bar | 100 °C | 45 min | 4 (44%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.1 M | 33 bar | 110 °C | 45 min | 4 (70%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 1; 0.1 M | 33 bar | 110 °C | 45 min | 4 (45%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | 3 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 70 min | 4 (74–78%) (86%)b | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | 3 (1) | Fe(OTf)3 (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 70 min | 4 (75%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | 5 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 45 min | 6β (77%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
10 | 5 (2) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 1; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 45 min | 6β (62%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
11 | 5 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 30 min | 6β (73%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 | 7 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 45 min | 8 (75%) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
13 | 19 (1) | Fe(OTf)3·6.2DMSO (15) | — | 2; 0.15 M | 33 bar | 110 °C | 70 min | 20 (<10%) |
Extending the glycosylation reaction to a continuous flow process without further changes proceeded with good yields (75–78%) using chloroform instead of dichloromethane. Due to its high volatility, dichloromethane was not suitable with our flow chemistry device for long injection times. This procedure delivered 2 g (2.52 mmol) of disaccharide 4 with a 50 mL injected volume (Fig. 2).
Entry | Donor | Acceptor | Product (yield %)a | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
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a Yield after silica gel chromatography. b Reaction performed in the presence of TTBP (2 equiv.) with 15 mol% of Fe(OTf)3·6.2DMSO in CH2Cl2/CEM device 80 °C, 45–60 min. c 1β/1α ratio of 4/1. d No reaction. e Inseparable mixture with the donor, conversion determined by 1H NMR. f Traces detected by UPLC-MS/DAD. g Reaction performed in the presence of TTBP (2 equiv.)/Anton Paar device 110 °C, 45 min. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 | 1β | 3 | 4 (98%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2 | 1β | None | 1α–1β (100%)c | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
3 | 39 R1 = R2 = H | 3 | 48 (50%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
4 | 40 R1 = PhCH3, R2 = H | 3 | 49 (82%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
5 | 40 R1 = PhCH3, R2 = H | None | 55 (62%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
6 | 41 R1 = OCH2Ph, R2 = H | 3 | nrb,d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
7 | 42 R1 = CCl3, R2 = H | 3 | 50 (<5%)b | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
8 | 42 R1 = CCl3, R2 = H | None | nrb,d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
9 | 43 R1 = CF3, R2 = H | 3 | nrb,d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
10 | 44 R1 = CH2Cl, R2 = H | 3 | 51 (30%)b,e | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
11 | 45 R1 = C(CH3)3, R2 = H | 3 | 52 (<5%)b,f | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
12 | 45 R1 = C(CH3)3, R2 = H | None | nrb,d | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
13 | 46 R1 = R2 = Phth | 3 | 53 (<5%)f,g | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
14 | 47 R1 = CH3, R2 = COCH3 | 3 |
58![]() |
It is noteworthy that the reaction scale-up in the preparation of disaccharide 4 allowed the isolation of a small amount of oxazoline 2, suggesting a partial contribution of the oxazolinium ion C in the formation of the glycoside. A possible equilibrium between B and C could be envisioned depending on the nature of the group R1 favoring one or the other.
Footnotes |
† Dedicated to Professor Max Malacria on the occasion of his 65th birthday. |
‡ Electronic supplementary information (ESI) available: Preparation, 1H and 13C NMR spectra for novel compounds. See DOI: 10.1039/c4qo00183d |
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