Non-competitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani identified by fragment-based drug discovery

M. A. Alves; C. Nirma; M. M. Moreira; R. O. Soares; P. G. Pascutti; F. Noël; P. R. R. Costa; C. M. R. Sant'Anna; E. J. Barreiro; L. M. Lima; L. W. Tinoco

doi:10.1039/C6RA15143D

Non-competitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani identified by fragment-based drug discovery†

M. A. Alves,^abc C. Nirma,^a M. M. Moreira,^a R. O. Soares,^de P. G. Pascutti,^de F. Noël,^bf P. R. R. Costa,^g C. M. R. Sant'Anna,^bh E. J. Barreiro,^bc L. M. Lima^bc and L. W. Tinoco

*^a

Author affiliations

* Corresponding authors

^a Laboratório de Análise e Desenvolvimento de Inibidores Enzimáticos (LADIE), Instituto de Pesquisa em Produtos Naturais (IPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Centro de Ciências da Saúde, Av. Carlos Chagas Filho, 373, Bloco H, LAMAR, Rio de Janeiro, RJ, Brazil
E-mail: lwtinoco@nppn.ufrj.br
Tel: +55-21-39386791

^b Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Fármacos e Medicamentos (INCT-INOFAR), Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LASSBio®), CCS, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Cidade Universitária, P.O. Box 68024, Rio de Janeiro, RJ, Brazil
Web: http://www.inct-inofar.ccs.ufrj.br/, http://www.icb.ufrj.br/lassbio/

^c Programa de Pós-Graduação em Química, Instituto de Química, Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

^d Laboratório de Modelagem e Dinâmica Molecular, Instituto de Biofísica Carlos Chagas Filho (IBCCF), Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazil

^e Diretoria de Metrologia Aplicada às Ciências da Vida (DIMAV), Instituto Nacional de Metrologia Qualidade e Tecnologia (INMETRO), Xerém, Brazil

^f Laboratório de Farmacologia Bioquímica e Molecular, Instituto de Ciências Biomédicas-ICB, Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Rio de Janeiro, Brazil

^g Laboratório de Química Bioorganica (LQB), Instituto de Pesquisas de Produtos Naturais (IPPN), Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ, Brazil

^h Departamento de Química, Instituto de Ciências Exatas, Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ), Seropédica, Brazil

Abstract

Nucleoside hydrolase is an important target for the development of new leishmanicidal agents due to its role in parasite proliferation. Using the principles of fragment-based drug discovery, a library of 111 fragments was assembled for screening by nuclear magnetic resonance using the saturation transfer difference. Five fragments were selected as ligands of Leishmania donovani nucleoside hydrolase (NHLd) and kinetics studies revealed that fragment 3 acts as a new non-competitive inhibitor. Its binding mode was proposed on the basis of molecular docking, using a structural model of NHLd constructed by homology. An intermolecular interaction between fragments 3 and 5 was found by NOESY and docking studies. These data could be used to design more potent NHLd inhibitors and to aid the development of leishmanicidal drugs.

RSC Advances

Non-competitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani identified by fragment-based drug discovery†

Abstract

Supplementary files

Article information

Download Citation

Author version available

Permissions

Non-competitive inhibitor of nucleoside hydrolase from Leishmania donovani identified by fragment-based drug discovery

Social activity

Search articles by author

Spotlight

Advertisements