Preparation and biological activity of tricyclic non-steroidal inhibitors of human steroid 5α-reductase

Abstract

The synthesis and in vitro inhibitory studies against human types 1 and 2 steroid 5α-reductase of a series of 9,10-dihydrophenanthrene-2-carboxylic acids is reported. A (4-carboxy)phenyl substituent at C-7 provides a compound with activity against both isozymes. The structural features responsible for activity are discussed.

References

1. A. D. Abell, M. Brandt, M. A. Levy and D. A. Holt, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1365.
2. D. A. Holt, M. A. Levy and B. W. Metcalf, Advances in Medicinal Chemistry, ed. B. E. Maryanoff and C. A. Maryanoff, JAI Press, London, 1993, vol. 2, pp. 1–29; A. D. Abell and B. R. Henderson, Curr. Med. Chem., 1995, 2, 583.
3. J. C. Lamb, M. A. Levy, R. K. Johnson and J. T. Isaacs, Prostate (NY), 1992, 21, 15; A. R. Diani, M. J. Mulholland, K. L. Shull, M. F. Kubicek, G. A. Johnson, H. J. Schostarez, M. N. Brunden and A. E. Buhl, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, 74, 505; F. Kuttenn, I. Mowszowicz, G. Shaison and P. Mauvais-Jarvis, J. Endocrinol., 1977, 75, 83; G. L. Sansone and R. M. Reisner, J. Invest. Dermatol., 1971, 56, 366.
4. G. H. Ramusson, G. F. Reynolds, N. G. Steinberg, E. Walton, G. F. Patel, T. Liang, M. A. Cascieri, A. H. Cheung, J. R. Brooks and C. Berman, J. Med. Chem., 1986, 29, 2298.
5. D. A. Holt, M. A. Levy, H.-J. Oh, J. M. Erb, J. I. Heaslip, M. Brandt, H.-Y. Lan-Hargest and B. W. Metcalf, J. Med. Chem., 1990, 33, 943; D. A. Holt, M. A. Levy, D. L. Ladd, H.-J. Oh, J. M. Erb, J. I. Heaslip, M. Brandt and B. W. Metcalf, J. Med. Chem., 1990, 33, 937.
6. E. P. Jenkins, S. Andersson, J. Imperato-McGinley, J. D. Wilson and D. W. Russell, J. Clin. Invest., 1992, 89, 293.
7. C. D. Jones, J. E. Audia, D. E. Lawhorn, L. A. McQuaid, B. L. Neubauer, A. J. Pike, P. A. Pennington, N. B. Stamm, R. E. Toomey and K. S. Hirsch, J. Med. Chem., 1993, 36, 421; K. S. Hirsch, C. D. Jones, J. E. Audia, S. Andersson, L. A. McQuaid, N. B. Stamm, B. L. Neubauer, P. Pennington, R. E. Toomey and D. W. Russell, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 5277; A. D. Abell, K. F. Erhard, H.-K. Yen, D. S. Yamashita, M. Brandt, H. Mohammed, M. A. Levy and D. A. Holt, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 1365.
8. R. A. Mook Jr, K. Lackey and C. Bennett, Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3969.
9. A. D. Abell, M. Brandt, M. A. Levy and D. A. Holt, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1996, 6, 883.
10. A. D. Abell, M. Brandt, M. A. Levy and D. A. Holt, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1994, 4, 2327.
11. D. A. Holt, D. S. Yamashita, A. L. Konialian-Beck, Y. I. Luengo, A. D. Abell, D. J. Bergsma and M. A. Levy, J. Med. Chem., 1995, 38, 13.
12. D. E. Pearson, USP 3 988 369, 1976; D. E. Pearson, M. G. Frazer, V. S. Frazer and L. C. Washburn, Synthesis, 1976, 621.
13. Y. Sugi, Y. Iwai, K. Takeuchi, S. Takagi and Y. Doi, EP 0 397 418 A1, 1990.
14. J. W. Brown, D. J. Byron, D. J. Harwood, N. M. Smith and R. C. Wilson, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2, 1984, 271.
15. N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2457.
16. B. O. Lindgren and T. Nilsson, Acta Chem. Scand., 1973, 27, 888; B. S. Ba, W. E. Childeis and H. W. Pinnick, Tetrahedron, 1981, 37, 2091.
17. M. A. Levy, M. Brandt, K. M. Sheedy, J. T. Dinh, D. A. Holt, L. M. Garrison, D. J. Bergsma and B. W. Metcalf, J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1994, 48, 197.
18. R. Paioni and W. Jenny, Helv. Chim. Acta, 1970, 53, 141.
19. E. Mosettig and J. Van de Kamp, J. Am. Chem. Soc., 1930, 52, 3704.